Berkovic que estaba absolutamente indicado un ensayo clínico.

Berkovic que estaba absolutamente indicado un ensayo clínico.

Aunque la herboristería es científicamente la más plausible de las modalidades comúnmente asociadas con la „medicina alternativa y complementaria“ (CAM) o la „medicina integrativa“ (o como quiera llamar a la combinación de charlatanería con medicina en estos días), el uso de medicinas a base de hierbas aún implica una serie de de problemas, el mayor de los cuales es lo que me gusta llamar el problema de entrega o el problema de biodisponibilidad. En resumen, las hierbas, cuando funcionan, son, en esencia, el equivalente de las drogas adulteradas. Es cierto que los compuestos contaminantes no procedían (a menos que se refiera a metales pesados ​​o medicamentos farmacéuticos reales que se encuentran a menudo en las hierbas chinas) de fuentes externas. Son inherentes a la planta. Independientemente de cómo quiera llamar a los compuestos contaminantes, en las medicinas a base de hierbas, el contenido de ingrediente activo de la hierba suele ser relativamente pequeño, con el ingrediente activo combinado con miles de otros componentes que componen la hierba. También es muy difícil controlar la consistencia de lote a lote con respecto al contenido de ingrediente(s) activo(s) dada la forma en que la ubicación, el clima, las condiciones del suelo, la lluvia y muchos otros factores pueden afectar la forma en que crecen y se extraen las plantas de las que se extraen los medicamentos. por lo tanto su composición química. Para demostrar el concepto, frecuentemente señalo que es mucho más seguro y más predecible administrar digoxina a un paciente que necesita su actividad en el corazón que masticar hojas de dedalera, dada la estrecha ventana terapéutica ( la diferencia entre las dosis necesarias para producir efectos terapéuticos y la dosis más baja que causará toxicidad significativa) es para la digoxina.

De hecho, para superar estos problemas, el uso de plantas como medicinas es la razón por la cual existe la especialidad en farmacología conocida como farmacognosia, en esencia, farmacología de productos naturales. Los productos químicos activos en las plantas deben identificarse, aislarse y purificarse para proporcionar una dosificación segura y confiable.

Un ensayo clínico de cannabidiol contra las convulsiones graves

No tengo nada en contra del uso recreativo de la marihuana y he llegado a la opinión de que debería legalizarse, gravarse y regularse, al igual que el alcohol y el tabaco. Desafortunadamente, la marihuana medicinal ha sido cooptada como un “pie en la puerta” para tratar de legalizar la marihuana. El problema con este enfoque es que requería afirmaciones enormemente exageradas sobre los beneficios para la salud de la marihuana, que incluían afirmaciones de que es un gran tratamiento para el autismo y que puede curar el cáncer. No es y no puede. Tampoco detiene las afirmaciones milagrosas exageradas. Básicamente, la conclusión en términos de evidencia científica para la marihuana medicinal es que en su mayoría no hace lo que se dice que puede hacer.

Nada de esto quiere decir que podría no tener algún valor en algunas condiciones. Una condición para la cual los cannabinoides aislados de la marihuana se han mostrado prometedores son los trastornos convulsivos. Por eso me enteré con interés de un estudio publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM). Este estudio es un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo de un fármaco candidato aislado de la marihuana en convulsiones graves resistentes a los fármacos en niños que fue noticia nacional la semana pasada. Para ser honesto, en los últimos días, el estudio ha recibido menos cobertura de prensa de lo que hubiera previsto https://opinionesdeproductos.top/rhino-gold-gel/, particularmente dado que se publicó en el NEJM, pero no obstante es un estudio interesante. Los defensores de la marihuana medicinal con frecuencia tergiversan la posición escéptica como una oposición inalterable a la idea de que la marihuana podría tener valor como medicamento. No puedo hablar por nadie más, pero lo que siempre he objetado son las afirmaciones exageradas y sin evidencia que hacen tantos defensores, y el verdadero culto que ha surgido a su alrededor. De hecho, me gusta la evidencia, por lo que este estudio me llamó la atención.

Así que echemos un vistazo al estudio realizado por el Dr. Orrin Devinsky, neurólogo del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, y sus colegas, „Ensayo de cannabidiol para convulsiones resistentes a los medicamentos en el síndrome de Dravet“. Lo primero que no puedo dejar de notar es que en realidad no se trata de marihuana medicinal, sino de una solución oral de cannabidiol (CBD), conocida para fines del estudio como Producto medicinal en investigación GWP42003-P. Es fabricado por GW Pharmaceuticals bajo el nombre comercial Epidiolex®. GWP42003-P está formulado a partir de extractos preparados a partir de plantas de Cannabis sativa L. que contienen niveles constantes de CBD como principal fitocannabinoide. Los extractos de estas plantas se procesan para producir CBD puro (>95 %) que contiene menos del 0,5 % (p/p) de THC. Este CBD altamente purificado se disuelve posteriormente en excipientes con edulcorantes y aromatizantes añadidos. Básicamente, es una droga aislada de una planta, ya que muchas drogas se aíslan de las plantas (y, a veces, se modifican químicamente). Tiene la ventaja de tener un nivel bajo de THC, que es el constituyente de la marihuana más responsable de sus efectos psicoactivos.

Otra cosa que es importante tener en cuenta es que este ensayo fue para probar si el CBD era útil contra las convulsiones resistentes a los medicamentos debido a un trastorno genético específico, el síndrome de Dravet, también conocido como epilepsia mioclónica severa en la infancia (SMEI). El síndrome de Dravet se debe a una mutación en el gen SCN1A de la subunidad α1 del canal de sodio dependiente de voltaje, que codifica la subunidad formadora de poros del canal de sodio dependiente de voltaje NaV-1.1. Actualmente hay más de 700 mutaciones conocidas en SCN1A, y el 90% de ellas ocurren en pacientes con síndrome de Down. Dos tercios de estas mutaciones dan lugar a truncamientos en la proteína, mientras que el tercio restante son mutaciones de sentido erróneo que se predice que afectarán gravemente la función del canal. En pacientes con síndrome de Dravet, la gravedad de la epilepsia puede variar, pero las convulsiones mioclónicas son la característica definitoria del síndrome de Dravet y pueden ser masivas, lo que contribuye a una tasa de mortalidad de hasta el 20 % a los 20 años. El síndrome también se asocia con retraso en el desarrollo. El aspecto más devastador del síndrome de Dravet es que la epilepsia asociada con él se encuentra entre las formas más resistentes a los medicamentos, y la mayoría de los medicamentos antiepilépticos brindan un alivio inadecuado.

Este ensayo fue bastante sencillo. Básicamente, fue un estudio de fase II de múltiples instituciones llevado a cabo en los EE. UU. y Europa con el siguiente protocolo, resumido en este diagrama de flujo (haga clic para agrandar):

Las características iniciales de los dos grupos coincidían bien, con edades comprendidas entre los 2 y los 18 años, y los pacientes habían probado previamente una mediana de 4 fármacos antiepilépticos, con un rango de 0 a 26 (!). Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo o CBD, y el punto final primario medido fue la frecuencia de ataques convulsivos. La solución de CBD contenía 100 mg/ml y la solución de placebo era idéntica excepto por la ausencia de CBD. Antes de que comenzara la intervención, hubo un período de referencia de cuatro semanas en el que los investigadores capacitaron a los cuidadores para registrar la información de las convulsiones diarias. Luego se agregó CBD o placebo al régimen anticonvulsivo regular de los sujetos.

En realidad, este es un punto muy importante que la mayoría de los informes del juicio que he visto pasan por alto. Este ensayo no muestra que el CBD tenga actividad anticonvulsiva como agente único administrado solo, solo que, cuando se agrega a los regímenes de múltiples fármacos anticonvulsivos existentes, el CBD puede disminuir la frecuencia de las convulsiones. No podemos concluir de este ensayo que el CBD solo sería un tratamiento útil para las convulsiones del síndrome de Dravet. Podría preguntarse por qué este ensayo se diseñó de esta manera, y la respuesta es simple. Dada la gravedad del trastorno convulsivo asociado con el síndrome de Dravet, comparar cualquier fármaco en investigación con un placebo sería muy poco ético, porque significaría dejar sin tratar las convulsiones graves en la mitad de los niños inscritos en el estudio. Esta es la misma razón por la que muchos nuevos medicamentos contra el cáncer no se prueban solos frente a un placebo, sino además de los regímenes de terapia sistémica existentes. Sin embargo, una diferencia es que los medicamentos contra el cáncer deben tener evidencia preclínica sólida de eficacia como agente único.

Volvamos al diseño del ensayo. La dosis se aumentó hasta 20 mg/kg por día con el uso de un régimen de dosificación de 14 días de administración dos veces al día. Al final del período de tratamiento, las soluciones de cannabidiol y placebo se redujeron gradualmente (10 % cada día) durante un período de 10 días. Después de la finalización del ensayo, todos los pacientes podían participar en un estudio abierto a largo plazo. Cada día, los pacientes o cuidadores registraron la cantidad y el tipo de convulsiones (tónicas, clónicas, tónico-clónicas o atónicas) para el punto final primario. Las evaluaciones de laboratorio se realizaron al inicio y después de 2, 4, 8 y 14 semanas del régimen de prueba, así como al final del período de reducción gradual para aquellos pacientes que no ingresaron al estudio de extensión abierto o que se retiraron temprano. y estrechó al agente del juicio.

Los resultados fueron alentadores. En el grupo de CBD, la frecuencia media de convulsiones disminuyó de 12,4 a 5,9 por mes, en comparación con una disminución de 14,9 a 14,1 en el grupo de placebo. El porcentaje de pacientes con al menos una reducción del 50 % en la frecuencia de las crisis convulsivas fue del 43 % con CBD y del 27 % con placebo. El porcentaje de pacientes que no tuvieron convulsiones fue del 5 % en el grupo de CBD y del 0 % en el grupo de placebo, pero ninguno de estos resultados alcanzó significación estadística (p=0,08 para ambos). Debo admitir que la forma en que NBC informó que Devinsky dijo: „Sorprendentemente, el 5 por ciento de los niños en el grupo de tratamiento activo con CBD estuvo completamente libre de convulsiones durante las 14 semanas del ensayo“, pero no señaló que el resultado no lograr significación estadística me molestó. Entiendo que hubo algunos niños que tuvieron remisiones dramáticas, pero tales observaciones deben ponerse en contexto.

Hubo algunos eventos adversos debido al CBD, como diarrea, vómitos, fatiga, fiebre, somnolencia y pruebas anormales de función hepática. Hubo más retiros del ensayo en el grupo de cannabidiol. De hecho, nueve de los 61 sujetos del grupo de CBD se retiraron del estudio, en comparación con solo tres del grupo de placebo. En general, los eventos adversos graves fueron más comunes en el grupo de cannabidiol que en el grupo de placebo (16 % frente a 5 %).

Un aspecto interesante de este ensayo es que se desconoce el mecanismo del CBD contra las convulsiones en pacientes con síndrome de Dravet. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Dravet se deben a un solo gen, SCN1A. En un editorial adjunto, el Dr. Samuel Berkovic señala:

Un objetivo importante en el campo del síndrome de Dravet y otras encefalopatías genéticas es desarrollar terapias de precisión, tratamientos dirigidos al defecto genético específico. Debido a que el síndrome de Dravet tiene una base de un solo gen, es un objetivo atractivo para la medicina de precisión. Sin embargo, el cannabidiol no es un tratamiento de precisión para el síndrome, porque no existe un vínculo establecido de los receptores de cannabinoides con la patología inhibidora de las interneuronas del síndrome de Dravet, y la respuesta en la cohorte del presente estudio no fue uniforme.

También señala:

Devinsky et al. encontró una reducción significativamente mayor en la frecuencia de las convulsiones entre los pacientes que recibieron cannabidiol que entre los que recibieron placebo, y la tasa libre de convulsiones fue del 5 % con el fármaco activo en comparación con el 0 % con placebo. Por lo tanto, la anécdota ha sido confirmada por los datos, y uno podría preguntarse si era realmente necesario un ensayo controlado. La respuesta es absolutamente sí. Tal vez en contra de la intuición, la tasa de respuesta al placebo en los ensayos clínicos es mayor entre los niños que entre los adultos. Además, los padres que hacen grandes esfuerzos para conseguir cannabis para sus hijos informan una tasa de respuesta más alta que aquellos que pueden obtenerlo fácilmente. El cannabidiol no está exento de efectos secundarios. La tasa de abandono en el grupo de tratamiento activo fue apreciable y los efectos secundarios comunes incluyeron vómitos, pérdida de apetito y diarrea. Con experiencia adicional, quizás estos efectos puedan modificarse con ajustes de dosis y otras estrategias.

Yo objetaría de nuevo aquí. Si observa la Tabla 3, verá que la diferencia entre el placebo y el control no alcanzó significación estadística para alcanzar reducciones del 100 %, 75 % y 50 % en la frecuencia de las convulsiones. Ahora bien, no soy tan dogmático como para no aceptar que esta diferencia es probablemente real, a pesar de no lograr un valor de p inferior a 0,05, pero si afirma de antemano que va a utilizar estadísticas frecuentistas y definir estadísticamente diferencia significativa entre el placebo y el grupo experimental como un valor de p por debajo de 0,05, entonces al menos debería ser coherente. Dejando de lado esa objeción, estoy de acuerdo con el Dr. Berkovic en que absolutamente se indicó un ensayo clínico. También agregaría una objeción adicional de que „la anécdota ha sido confirmada por los datos“ es exagerar un poco, dado el pequeño porcentaje de pacientes que no tuvieron convulsiones. Sin embargo, algunos pacientes aparentemente tienen respuestas bastante dramáticas.

Otro aspecto interesante es que, contrariamente a la intuición, la frecuencia de las convulsiones disminuyó en el grupo de placebo en un 13,3 %, en comparación con el grupo de CBD, donde la frecuencia de las convulsiones disminuyó en un 38,9 %. Esto debería ser una lección de por qué son necesarios los controles con placebo, incluso para medidas aparentemente objetivas. Por supuesto, dado que estas fueron medidas autoinformadas o informadas por el cuidador, no son completamente objetivas; por lo que no sorprende que haya una ligera disminución en la frecuencia de las convulsiones, incluso en el grupo de control con placebo.

Lo que es bueno para el ganso…

Finalmente, no puedo dejar de notar que los defensores de la marihuana medicinal, los que estarán publicitando este estudio como una reivindicación de que la marihuana es una droga milagrosa (aunque lo que muestra este estudio es mucho más modesto) también tienden a ser muy anti- pharma y pro-medicina alternativa. Por eso quiero llamar la atención sobre esta parte de la sección de métodos:

La fuente de financiación, GW Pharmaceuticals, fue responsable del diseño del ensayo (con aportes de investigadores y otros expertos), la gestión del ensayo, la supervisión del sitio, la farmacovigilancia del ensayo, el análisis de datos y el análisis estadístico. GW Pharmaceuticals preparó y proporcionó el tratamiento activo y el placebo. Los procedimientos del ensayo se revisaron en reuniones de investigadores en varios sitios. Los servicios se utilizaron para pruebas de laboratorio clínico; pruebas de laboratorio bioanalíticas; diseño del formulario de reporte de caso; gestión de datos; distribución, devolución y destrucción de agentes judiciales; el sistema interactivo de respuesta de voz; diagnóstico del síndrome de Dravet y clasificación de las convulsiones; y traducción de documentos. Los autores garantizan la exactitud e integridad de los datos y análisis informados y la adherencia del ensayo al protocolo (disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Los autores afirman que aprobaron el borrador final del manuscrito.

Esta es, por supuesto, una práctica común para una compañía farmacéutica que realiza un ensayo clínico en el que desea basar una solicitud de aprobación de la FDA para su medicamento, y eso es exactamente lo que está haciendo GW Pharmaceuticals. Nada de malo con eso. Como es el caso con la mayoría de los ensayos clínicos de nuevos medicamentos experimentales (y, no se equivoquen, Epidiolex® es un medicamento experimental) cuyo fabricante busca la aprobación de la FDA para una indicación, este estudio fue fuertemente influenciado por la compañía y financiado por ella. .

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